Projekt: Bättre livskvalitet för äldre med inriktning mot läkemedel, skeletthälsa och D-vitamin

• Projekt A. Hur ska D-vitaminstatus på bästa sätt bedömas kliniskt? Användning av "fritt vitamin D"
• Projekt B. Dödsorsak och vitamin D
• Projekt C. Utredning och behandling av osteoporos hos patienter med antiepileptiska läkemedel – en populationsbaserad kartläggning med hjälp av real world data.
• Projekt D. Lågt HbA1c, morbiditet och mortalitet. Samband med sarkopeni hos äldre
• Projekt E. Tillför mätning av Sklerostin och Dickkopf-1 något till Bentäthetsmätning och FRAX nivå hos osteoporotiska äldre personer.
• Projekt F. Personlighetens betydelse för hälsa hos äldre Vi har under de senaste åren engagerat ett 20 tal medarbetare och forskare från landstinget i Kalmar län och Linnéuniversitetet och dessa kommer att medverka i de nya studierna som delvis finansieras via ett anslag från familjen Kamprads stiftelse på 3 miljoner kronor. Projektet genomförs i samverkan med Landstinget i Kalmar län samt universiteten i Linköping och Lund.

Fakta om projektet

Projektledare

• Martin Carlsson, överläkare klinisk kemi och transfusionsmedicin, Länssjukhuset i Kalmar och docent vid institutionen för medicin och optometri Linnéuniversitetet, eHälsoinstitutet, Linnéuniversitetet samt DISA, Linnaeus University Centre for Data Intensive Sciences and Applications

Övriga projektmedlemmar

• Docent Pär Wanby Linnéuniversitetet, överläkare medicinkliniken, Kalmar
• Doktorand Olof Björneld, Linnéuniversitetet
• Doktorand Ola Nordqvist, Linnéuniversitetet

(samtliga även vid DISA, Linnaeus University Centre for Data Intensive Sciences and Applications)

• Lars Brudin, överläkare fysiologiska kliniken Länssjukhuset i Kalmar, samt adjungerad professor, Linköpings Universitet
• Erik Lexne, psykiater Länssjukhuset i Kalmar samt doktorand, Linköpings Universitet Rebecca Nobin, överläkare ortopediska kliniken Länssjukhuset i Kalmar
• Karin Mathold, överläkare Geriatriska kliniken, Länssjukhuset i Kalmar

Deltagande organisationer
Linnéuniversitetet, Landstinget i Kalmar län, Accumbo AB, Linköpings Universitet, Lunds Universitet
Finansiar
Familjen Kamprads stiftelse, Landstinget i Kalmar län
Tidsplan
Juni 2019 - December 2021
Ämne
Vårdvetenskap (Institutionen för hälso- och vårdvetenskap, Fakulteten för hälso- och livsvetenskap)

Projektet är en del av forskningen i spetsforskningsmiljön Linnaeus University Centre for Data Intensive Sciences and Applications (DISA) och eHälsoinstitutet

Mer om projektet

Projekt A. Hur ska D-vitaminstatus på bästa sätt bedömas kliniskt? Användning av "fritt vitamin D"
Karin Mathold, Ola Nordqvist, Rebecca Nobin, Pär Wanby, Erik Lexne, Martin Carlsson

Syfte: Det övergripande syftet är att utreda om mätning av "nya" markörer för D-vitaminstatus bättre speglar D-vitaminstatus och PTH påverkan jämfört med proteinbundet totalt 25-hydroxyvitamin D. Vi kommer att jämföra frisk kontrollgrupp med de fyra grupperna med sjukdom (stroke, höftfraktur, mångbesökare på akuten och äldre dementa boende på vårdboende). Ett annat syfte är att relatera benomsättningsmarkörer, metabola markörer (HbA1c mm) och antropometriska variabler med de nya D-vitaminmetaboliterna

Bakgrund: D-vitaminbrist är associerat till en mängd olika sjukdomar allt från klassiska effekter på skelettet och hypokalcemi/hypofosfatemi och så kallade icke klassiska effekter såsom infektioner, cancer och kardiovaskulär sjuklighet. D-vitaminbrist anses vara ett globalt och ett nationellt problem. För att minska risken för D-vitaminbrist ges D-vitaminprofylax till alla barn och vissa livsmedel berikas med D-vitamin. Berikningen av livsmedel och rekommenderat dagligt intag av vitamin D har nyligen ökat i Sverige.
D-vitaminmetaboliter är hydrofoba och fettlösliga och nästan allt binds i blodbanan till bärarproteiner. De flesta D-vitaminmetaboliter binds antingen till D-vitaminbindande protein (ca 88 %) eller albumin (ca 12 %) och endast en ytterst liten fraktion är s.k. "fritt obundet vitamin D i blodet. Koncentrationen av "fritt" 25-hydroxyvitamin D kan antingen beräknas med en formel där koncentrationen av vitamin D bindande protein (DBP) och albumin ingår eller direkt mätas med ett nytt ELISA kit. Ett problem med användningen av formel/beräkningen är att koncentrationerna av DBP och albumin ändras vid t ex graviditet, levercirrhos, njurskador och malnutrition. Direkt mätt fritt 25-hydroxyvitamin D är därför att föredra. Vi har i våra tidigare studier sett en tydlig relation mellan koncentration av albumin och koncentration av proteinbundet 25-hydroxyvitamin D. Korrelation mellan fritt 25-hydroxyvitamin D och proteinbundet 25-hydroxyvitamin D har varit god men spridningen mellan olika individer är relativt stor.
De flesta epidemiologiska studier har alltså fokuserat på den proteinbundna formen av 25-hydroxyvitamin D som är den helt etablerade markören för att estimera D-vitamindepåer och som används för screening och för att bedöma en ev. D-vitaminbristsituation hos patienter. Dock finns indikationer på att mätning av proteinbundet 25(OH)D inte alltid är det bästa, t ex i situationer där 25-hydroxyleringen i levern är påverkad av sjukdom, där proteinsyntesen i levern är påverkad och vid genetiska och fysiologiska faktorer som påverkar proteinbindningen och som ger förändringar i den "fria" icke proteinbundna fraktionen 25(OH)D.
Det finns en del nya data som visar att "nya" markörer troligen bättre kan karakterisera en D-vitaminbrist jämfört med traditionellt proteinbundet totalt 25-hydroxyvitamin D. Några av dessa nya markörer inkluderar mätning av fritt-25-hydroxyvitamin D, "bioaktivt" hydroxyvitamin D, procent fritt-25-hydroxyvitamin D/proteinbundet vitamin D osv. Det har även kommit nya bättre metoder för att mäta det aktiva hormonet 1,25-(OH)2 vitamin D, även kallat kalcitriol. En aktuell studie från Göteborg på friska blodgivare (Oleröd et al 2017) visade t ex att kvoten fritt 25(OH)D/proteinbundet 25(OH)D ökade vid D-vitaminbrist. Dvs kroppen verkar alltså öka den "fria icke proteinbundna fraktionen" vid en bristsituation.
Man kan likna detta med mätning t ex av thyreoideahormoner där man tidigare mätte proteinbundet T4 och T3 men sedan några år helt har gått över till mätning av fritt T3 och fritt T4 då man vet att detta bättre speglar den kliniska/biologiska effekten av hormonet.

Vad vill vi göra?
1. Hos ca 500 äldre >75 år där vi har sparade serumprover och vi har analyserat fritt vitamin D, analyseras även serum-D vitaminbindande globulin och serum1,25(OH)2D. Därefter vill vi se hur proteinbundet 25(OH)D (som vi redan har resultat på), korrelerar med fritt 25(OH)D, bioaktivt 25(OH)D, procent fritt 25(OH)D/proteinbundet 25(OH)D och 1,25(OH)2D. Dessa nya D-vitaminmarkörer korreleras även till de variabler vi har i vår databas såsom PTH, elektrolyter, benomsättningsmarkörerna sclerostin, osteocalcin, DKK1, osteopontin och osteoprotegerinoch samt till antropometriska data.

Referenser:
Erythrocyte fatty acid composition does not influence levels of free, bioavailable, and total 25-hydroxy vitamin D.
Carlsson M, Nilsson I, Brudin L, Von SP, Wanby P. Scand J Clin Lab Invest. 2017 Directly measured free 25-hydroxy vitamin D levels show no evidence of vitamin D deficiency in young Swedish women with anorexia nervosa.
Carlsson M, Brudin L, Wanby P.
Eat Weight Disord. 2017
Older Swedish Adults with High Self-Perceived Health Show Optimal 25-Hydroxyvitamin D Levels Whereas Vitamin D Status Is Low in Patients with High Disease Burden.
Carlsson M, Wanby P, Brudin L, Lexne E, Mathold K, Nobin R, Ericson L, Nordqvist O, Petersson G.
Nutrients. 2016
Serum levels of the bone turnover markers dickkopf-1, sclerostin, osteoprotegerin, osteopontin, osteocalcin and 25-hydroxyvitamin D in Swedish geriatric patients aged 75 years or older with a fresh hip fracture and in healthy controls.
Wanby P, Nobin R, Von SP, Brudin L, Carlsson M.
J Endocrinol Invest. 2016
The variation in free 25-hydroxy vitamin D and vitamin D-binding protein with season and vitamin D status.
Oleröd G, Hultén LM, Hammarsten O, Klingberg E.
Endocr Connect. 2017

Förväntat resultat/nytta
Resultat gjorda med proteinbundet vitamin D (S-25(OH)D) är ofta svårtolkade. Förhoppning är att "fritt" 25(OH)D bättre speglar verkligt D-vitaminstatus

Projekt B. Dödsorsak och vitamin D

Bakgrund: Vi har fått data från Socialstyrelsens dödsorsaksregister för de individer i vår tidigare studie som har avlidit.

Syfte: Vi vill korrelera D-vitaminnivåer och dödsorsaker. Vi kommer att undersöka både proteinbundet och fritt vitamin D i förhållande till dödsorsak. Även koncentration av benomsättningsmarkörerna sklerostin, DKK1, osteopontin, osteoprotegerin och osteokalcin och dödsorsak.
Det finns tidigare data kring proteinbundet vitamin D och risk för tidig död. Det finns inga data på fritt vitamin D. Bättre studier kan leda till bättre behandlingsrekommendationer för äldre och att betydelsen av D-vitaminkoncentrationer och livslängd kan bättre klarläggas.

Projekt C. Utredning och behandling av osteoporos hos patienter med antiepileptiska läkemedel – en populationsbaserad kartläggning med hjälp av real world data.

Bakgrund: Studien bygger på våra tidigare fynd att riskerna med epilepsiläkemedel och osteoporos är dåligt kända bland läkare och att behandling/profylax för osteoporos ofta inte görs i denna grupp.
Kopplingen mellan epilepsi och osteoporos/frakturer historiskt är dock välbeskrivet. Antiepileptika ökar risken för osteoporos genom olika mekanismer där D-vitaminpåverkan är en. Olika läkemedelsgrupper har olika riskökningar.
Vetenskapliga review-artiklar föreslår utredning (FRAX, DXA, lab.) och behandling (både primär och sekundär frakturprofylax, Ca/Vit D + benspecifik behandling). Riktlinjer för sjukvården håller på att omarbetas (remissversion från SoS tidig vår 2018).
Följsamhet till vårdens riktlinjer med hjälp av big data finns inte beskrivet.

Syfte och frågeställningar projekt C:
1. Kartlägga om patienter med epilepsiläkemedel har högre frekvens frakturer jämfört med patienter som ej har ep läkemedel 2. Att kartlägga sjukvårdens följsamhet till riktlinjer för a. utredning och b. behandling av sekundär osteoporos bland patienter med antiepileptika.

Metod:
Landstingets vårddokumentationssystem (Cambio Cosmic) kommer att screenas med avseende på patienter med förskrivna läkemedel, diagnos/åtgärdskoder, bentäthetsmätning, labprover och sökord. Patienternas personnummer används för koppling mellan de olika parametrarna Uppgifterna kommer att lagras i lösenordskyddad server.

Förväntade resultat projekt C:
En beskrivning av hur sjukvården hanterar osteoporos i en avgränsad riskgrupp utifrån gällande behandlingsriktlinjer. Så småningom förväntas studien leda till en effektivare och säkrare vård för patienter med antiepileptika.

Projekt D. Lågt HbA1c, morbiditet och mortalitet. Samband med sarkopeni hos äldre Bakgrund projekt D:
HbA1c utgör den fraktion av hemoglobin, till vilken glukos bundits under blodkroppens levnad, som är ca 120 dagar. B-HbA1c är den viktigaste analysen för att följa metabol kontroll vid behandling av diabetes mellitus.
Eftersom metoden blivit allt bättre började man från den 1 januari 2014 att använda HbA1c inte bara för att följa diabetesbehandling utan också vid diagnostik av typ2 DM i Sverige I och med att HbA1c används för screening och diagnos av diabetes tas allt fler HbA1c prover även på icke diabetiker. I vår tidigare studie (Annika Hovmark, falltendens hos äldre) såg vi att patienter som drabbats av höftfraktur ofta hade låga HbA1c nivåer. Det är tänkbart att allmän skröplighet (sarkopeni) med låga depåer av glykogen i lever och muskler kan ge kroniskt låga blodsockernivåer som ger ökad risk för falltendens, frakturer men också annan sjuklighet. Detta inte undersökt. Det finns dock enstaka studier på friska där man sett att låga HbA1c nivåer predisponerar till ökad sjuklighet och död.

Syfte projekt D:
Att med real world data från våra befintliga journalsystem undersöka samband mellan låga HbA1c nivåer och olika diagnoser främst falltendens hos äldre och sarkopeni.

Metod projekt D:
Landstingets vårddokumentationssystem (Cambio Cosmic) kommer att screenas med avseende på patienter med HbA1c och sökord. Patienternas personnummer används för koppling mellan de olika parametrarna Uppgifterna kommer att lagras i lösenordskyddad server.

Projekt E.
Tillför mätning av Sklerostin och Dickkopf-1 något till Bentäthetsmätning och FRAX nivå hos osteoporotiska personer.

Bakgrund (projekt E):
I den äldre befolkningen är osteoporos en vanlig sjukdom som ökar risken för att få en lågenergifraktur. De senaste 40 åren har antalet benskörhetsfrakturer ökat och idag beräknas ungefär varannan kvinna och var fjärde man i Sverige någon gång drabbas av en sådan fraktur (vanligast är höft, kot, underarm och överarmsfraktur)(1). Dessa frakturer orsakar mycket lidande och höga kostnader. Sjukdomen karakteriseras av förlust av benmassa och förändrad mikroarkitektur i skelettet vilket ger en riskökningen för fraktur. Mätning av bentäthet (Bone mineral density, BMD) via dual energy X-ray absorptiometry (DXA) är det instrument som framförallt används för att diagnostisera osteoporos, följa behandling och beräkna frakturrisk. BMD värden har hög specificitet för att kunna förutsäga fraktur men låg sensitivitet. Frakturalgoritmer såsom WHO´s mätverktyg Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) är ett annat sätt att identifiera frakturrisk på genom att inkludera kliniska riskfaktorer och kan användas ensamt eller i kombination med BMD. FRAX är en väl validerad webbaserad algoritm som beräknar 10-års risk för osteoporos- och höftfraktur hos män och kvinnor. SBU (statens beredning för medicinsk social utvärdering) rekommenderar att vid misstanke om osteoporos bör hälso- och sjukvården bedöma frakturrisken med hjälp av FRAX-verktyget och vid behov göra en bentäthetsmätning med DXA.
Osteoporos behandlas idag farmakologiskt med kalk- och D-vitamin preparat i kombination med benspecifika läkemedel, framförallt bisfosfonater eller denosumab som påverkar osteoclasterna. De flesta av dessa läkemedel har visat på frakturreduktion men de har också en del sällsynta men allvarliga biverkningar i form av atypiska femurfrakturer och käkledsnekros.
Osteoporos är i dagsläget en kraftigt underbehandlad sjukdom där det finns stora vinster med att behandla men med tanke på biverkningarna av behandlingen är det av största vikt att selektera fram de personer som har störst nytta av behandling. Mindre än 20 % av patienterna som haft en benskörhetsfraktur har behandling för frakturminskning ett år efter fraktur. Rådande riktlinjer i Sverige är att alla som haft en höftfraktur (efter lågenergitrauma) eller kotkompression ska ha behandling då dessa är att betrakta som högriskpatienter.
De senaste åren har forskning runt benomsättning ökat och detta har förbättrat kunskapen om regleringen av osteoblaster, osteoclaster och osteocyter. Flera olika substanser (benmarkörer) som t.ex. sklerostin (SOST) och Dickkopf-1 (DKK-1), som inhiberar benbildning genom att påverka Wnt signalvägen som i sin tur spelar en viktig roll i utvecklingen och funktionen av osteoblaster har identifierats. Intresset för sklerostin började med upptäckten av att en mutation i genen var associerad med hög benmassa (Sclerosteosis och Van Buchem disease. I tidigare studier har man sett att SOST och DKK-1 nivåerna ökar med ålder, att förhöjda nivåer av SOST korrelerar med lägre BMD och att SOST och DKK-1 nivåerna är kraftigt förhöjda vid fraktur. Vid påbörjad antiresorptiv behandling uppvisar vissa benmarkörer en snabb förändring (inom 3-6 månader), vilket skiljer sig från BMD som först förändras efter 18-24 månader, och därför skulle det kunna vara av intresse att följa dessa markörer vid behandling av osteoporos.
I en tidigare studie i Kalmar undersöktes patienter över 75 år som nyligen (inom 0-6 dagar) haft en höftfraktur efter lågenergitrauma och jämfördes med en frisk åldersmatchad kontrollgrupp avseende nivåerna av DKK-1 och SOST (samt även benmarkörerna osteoprotegerin, osteocalcin och osteopontin). Resultatet visade på högre nivåer av DKK-1 i frakturgruppen (men ingen signifikant förändring av SOST). Om detta avspeglar osteoporos, är en effekt av traumat eller utgör tidig läkning går inte att bedöma. I samband med vårdtiden bedömdes också BMD på en stor grupp av frakturpatienterna, men inte hos kontrollerna. Frakturpatienterna uppvisade en korrelation mellan BMD och SOST men inte mellan BMD och DKK-1.

Syfte projekt E:
Hur nivåerna och relationerna mellan SOST, DKK-1, BMD och FRAX ser ut i en osteoporotisk grupp utan benskörhetsbehandling och hur de skiljer sig från en frisk åldersmatchad population? Hur skiljer sig nivåerna av dessa faktorer i en grupp osteoporotiska patienter med antiresorptiv behandling från en obehandlad grupp?

Projekt E. Personlighetens betydelse för hälsa hos äldre Bakgrund projekt E Det finns idag begränsad kunskap om vad som är hälsobefrämjande vid sidan av allmänna råd kring måttlighet med alkohol, äta bra kost, motionera samt avhålla sig från tobaksprodukter. Har personligheten någon egen betydelse för upplevelse av god hälsa och hur det ser det i sådana fall ut i en äldre befolkning som ofta utgör beviset på att man levt sunt. Genom att studera olika psykiska parametrar hos en äldre befolkning kan man få öka kunskaper kring dessa frågor.

Temperament and Character Inventory (TCI) är ett validerad instrument som mäter personligheten utifrån sju olika parametrar. Novelty seeking (NS) anger i korthet hur äventyrslysten och gränsöverskridande en person är. Harm Avoidance (HA) mäter hur mycket oro/ångest en person har inför olika situationer t.ex. sociala. Reward Dependence (RD) anger vilken nivå av attachment dvs förmågan att bilda, upprätthålla men även avsluta relationer en individ har. Persistance (P) anger vilken energi och uthållighet en person har. Self-Directdness (SD) är en parameter där en persons förhållande till sig själv och sin situation mäts. Cooperativeness (CO) anger vilken förmåga till samspel med andra och vilket förhållande individen upplever till en social grupp har. Self-Transcendence (ST) anger hur en individ förhåller sig till själva existensen (till naturen, till universum etc).

De fyra första parametrarna (NS, HA, RD samt P) tillhör temperamentet anses vara till stor del genetiska. De tre första parametrarna (NS,HA samt RD) har en biologisk koppling till dopamin, serotonin och noradrenalin receptorn respektive. De tre sista parametrarna (SD, CO samt ST) tillhör karaktären och anses vara till stor del sociala dvs ngt vi lär oss under unga år. Karaktärsutvecklingen i TCI-teorin är beroende av temperamentet såtillvida att om individ har hög HA så kan det vara svårare att utveckla en hög CO.

TCI används för att diagnosticera personlighetssyndrom men kan även användas för att mäta förhållanden mellan olika grupper av patienter med olika tillstånd (t.ex. Patienter med smärta).
TCI har 238 frågor som besvaras "ja" eller "nej". Vid sidan av de ovan angivna huvudskalorna visar testet även på subskalor inom varje parameter t.ex. HA1, HA2. Testet innehåller också information om hur det ha utförts vilket visar om det blivit tillräckligt väl ifyllt för att kunna accepteras.

Klinisk Personlighetsbedömning (KP) är ett personlighetstest framtaget av Per-Olof Nylander och Christer Lehman. Det består endast av två sidor med 39 frågor. Testet bygger på många av huvudskalorna i TCI. KP är inte validerat. Det vore önskvärt att få testet validerat mot TCI då det är väsentligt mycket lättare att genomföra vilket ökar användbarheten.

Beck Depression Inventory (BDI) är ett test som mäter förekomst och djup av depressiva symtom. Testet är validerat och används runt om i världen.
Beck Anxiety Inventory (BAI) är ett motsvarande test som BDI och mäter förekomst av oro/ångest. Testet är validerat och används runt om i världen.