Disputation i kemi: Erik Lindahl

För att erhålla en inbjudan till den digitala disputationen vänligen kontakta fakultetshandläggare Linnéa Larsson: linnea.larsson@lnu.se

Sammanfattning

Denna avhandling har handlat om hur man med hjälp av datormodeller kan analysera hur olika läkemedel interagerar med proteiner, oavsett var i kroppen. Modellerna går att använda till att studera olika potentiella läkemedel för att öka förståelsen för dessa samt att kunna föreslå nya och bättre behandlingsalternativ. De modeller som har använts har varit inom cancer, mer specifikt kronisk och akut leukemi. Det har visat sig att de datormodeller som använts har kunnat belysa hur mutationer leder till läkemedelsresistens vid dessa sjukdomar. Vissa av metoderna som använts i avhandlingen kan implementeras inom läkemedelsindustrin. En mycket stor fördel med det är att ledtiderna och kostnaderna för att ta fram nya läkemedel kan minskas avsevärt.

Leukemi är en typ av cancer som gör att kroppen producerar för mycket omogna vita blodceller som då ackumuleras i blodomloppet och tränger på så sätt undan de friska blodcellerna, vilket leder till att de friska cellerna inte fungerar som de ska. Man delar in leukemi i två huvudkategorier; kronisk och akut leukemi. Dessa delas i sin ur in i lymfatisk och myeloid typ beroende på vilka blodceller som är inblandade. Förloppen för dessa ser lite olika ut även om den gemensamma nämnaren är okontrollerad produktion av vita blodceller. Akut leukemi har sämre prognos än kronisk leukemi och behandlingen ser också olika ut. år 2001 godkändes imatinib, det första läkemedlet som direkt riktar sig mot orsaken till sjukdomen. Imatinib faller under kategorin tyrosinkinashämmare. Före 2001 bestod behandlingen av kronisk leukemi av cytostatika och femårsöverlevnaden var endast cirka 10%. Efter introduktionen av tyrosinkinashämmare har prognosen vid kronisk leukemi förbättrats avsevärt och patienterna lever idag nästan lika länge som normalbefolkningen. Efter 2001 har sedan ytterligare tyrosinkinashämmare introducerats. En av anledningen till det är att det hos vissa patienter efter ett tag uppstår resistens mot läkemedlet, vilket beror på mutationer i det enzym som läkemedlet är satt att hämma. Detta går i de flesta fall att råda bot på genom att byta läkemedel. Vid akut leukemi ser behandlingen annorlunda ut där en kombination av cytostatika, stamcellstransplantation och tyrosinkinashämmare ofta används.

Tyrosinkinashämmare har bättre biverkningsprofil och är samtidigt mer effektiva än cytostatika vid behandling av framförallt kronisk leukemi, vilket har revolutionerat behandlingen. Läkemedelsresistens är emellertid fortfarande ett problem. Denna avhandling har med hjälp av olika beräkningsmetoder analyserat resistensmekanismer för läkemedel vid kronisk och akut leukemi. Vi har bland annat kunnat visa att det vid en viss mutation går att ersätta ett läkemedel, med besvärliga biverkningar, med en kombination av två andra mer tolerabla läkemedel. Sammantaget visar avhandlingen att man med datormodeller kan göra förutsägelser som potentiellt kan ha klinisk relevans.